THEMATIQUES

 

 

 

1. Utilisation de composés a-diazocarbonylés fonctionnalisés en synthèse	4. Synthèse de glyco-conjugués
2. Synthèse de composés lipidiques d'intérêt biologique	5. Propriétés thermotropes de glycolipides - Rôle de la structure glucidique
3. Conception et synthèse de molécules inhibitrices du quorum sensing	6. Réactivité des sucres non protégés - Valorisation des agroressources

 

 

 

 

 

 

1. Utilisation de composés a-diazocarbonylés fonctionnalisés en synthèse

 

 

Les composés a-diazocarbonylés sont des intermédiaires très utiles en synthèse organique. En effet, thermiquement ou photochimiquement ils peuvent générer des carbènes ou métallo-carbènes qui se prêtent à des réactions variées : cyclopropanations, insertions dans des liaisons C-H ou hétéroatome-H, formations de cétènes par réarrangement de Wolff …Dans ce contexte nous avons récemment décrit la transformation catalysée par le Rhodium(II), d'a-diazo-b-cétosulfones ou d'a-diazo-b-cétophosphonates, en différents composés hétérocycliques ou carbocycliques fonctionnalisés. Nous avons ainsi pu préparer les sulfonylfuranones I intermédiaires d'accès à des motifs furaniques souvent présents dans des molécules bioactives, les phosphono-lactones II et les phosphonocyclo-penténones III précurseurs respectivement d'a-méthylène-lactones, des inhibiteurs enzymatiques potentiels, ou d'analogues de prostaglandines.

Tetrahedron Lett. 2000, 41, 4773 ; 2001, 42, 8455 ;2002, 43, 4131

 

 

 

2. Synthèse de composés lipidiques d'intérêt biologique

 

 

Ces dernières années, dans le cadre d'un groupement d'intérêt scientifique (GIS) rassemblant des compétences complémentaires autour de la chimie et de la biochimie des lipides, nous avons réalisé au laboratoire la synthèse de composés lipidiques variés : les plasmalogènes 1 pour l'étude de leurs propriétés antioxydantes, les acides bis-lysophosphatidiques 2 impliqués dans le transport du cholestérol, les marqueurs de photoaffinité 3 pour l'étude d'une protéine, ou encore de nouveaux marqueurs du stress oxydant.Nos travaux actuels portent sur la synthèse d'inhibiteurs potentiels de phospholipases D de type 4 et des haptènes pour la préparation d'anticorps à activité spécifique.

 

 

3. Conception et synthèse de molécules inhibitrices du quorum sensing

La plupart des bactéries pathogènes déclenchent leur agression quand elles sont en nombre suffisant pour vaincre les barrières mises en jeu par les réactions de défense de l'hôte. Ce contrôle de la densité de la population bactérienne, nommé " quorum sensing " est basé sur la concentration de messagers chimiques, principalement des N-acylhomosérine-lactones (AHSLs) de type I, des bromo-furanones de type II ou le borate III.Des analogues structuraux de ces messagers, doués d'une activité antagoniste, pourraient être des agents antibactériens d'un type nouveau ou des inhibiteurs de la formation de biofilms. En collaboration avec nos collègues microbiologistes de l'UMR 5122 CNRS-UCB-INSA et les cristallographes de l'Institut de Chimie et de Biochimie des Protéines, nous avons découvert ces dernières années deux familles d'analogues des AHSLs montrant des propriétés antagonistes. La figure ci-contre montre la modélisation moléculaire des interactions entre l'une de ces molécule, la N-pentanesulfonyl-L-homo-serine lactone et le site actif de la protéine réceptrice. Nous réalisons actuellement la synthèse de nouvelles structures visant la même activité.

Biochem. & Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1153.

 

 

 

4. Synthèse de glyco-conjugués

Parmi les biomolécules, les sucres et leurs conjugués occupent une place essentielle. Oligosaccharides, glycopeptides, glyco-lipides sont en effet impliqués dans de très nombreux mécanismes biologiques physiologiques ou pathologiques. Notre approche pour la synthèse de glycoconjugués ou d'analogues est basée sur le couplage de dérivés de carboxyméthyl glycosides avec diverses espèces nucléophiles, menant à des pseudo disaccharides, pseudo glycopeptides, ou glycolipides. Ces composés peuvent présenter des propriétés d'inhibition d'enzymes (glycosidases, glycosyl transférases, phophorylases) impliquées dans des pathologies graves telles que le cancer et le diabète.

Synthèse de pseudo-glycopeptides par ouverture de l'a-CMG lactone par des aminoacides. J. Org. Chem. 2003, 68, 6672

 

 

 

5. Propriétés thermotropes de glycolipides - Rôle de la structure glucidique

Certaines molécules comportant une partie saccharidique libre et une partie organique hydrophobe présentent la propriété d'exister à l'état de cristal liquide, phase intermédiaire entre l'état solide et l'état liquide isotrope. En collaboration avec l'Université de Hull (Royaume-Uni), nous étudions la géométrie des phases condensées de glycolipides en fonction de la localisation de la chaîne hydrophobe sur la partie saccharidique (Fig. 1). Pour obtenir les dérivés purs et de structure définie, nous mettons en œuvre des approches très sélectives de fonctionnalisation des sucres non protégés, impliquant des étapes enzymatiques et chimiques. Une nouvelle transition de phase correspondant à un repliement des molécules en fonction de la température a récemment été découverte (Fig. 2) .

lamellar      colomnar     Fig. 1. Différence de géométrie de cristaux liquidespour deux hydroxyalkyl éthers de saccharose régioisomères. Journal of Materials Chemistry, 2001, 11, 2839.     Fig. 2. Transition de phase au sein d'une phase smectique A* de diesters de saccharose par changement de la température. Chem. Commun. 2003, 2860.

 

 

6. Réactivité des sucres non protégés - Valorisation des agroressources

La raréfaction des ressources fossiles est inéluctable et d'autres matières premières devront, tôt ou tard, être exploitées pour synthétiser les produits et matériaux d'usage quotidien. Les sucres et poly-saccharides d'origine agricole représentent, dans ce contexte, une famille de molécules abondamment disponibles dont il est intéressant de tirer parti. Pour atteindre cet objectif, nous développons une chimie basée sur la transformation directe des sucres non protégés évitant les étapes de protection et déprotection. Ceci comprend la recherche d'outils permettant de maîtriser la sélectivité des transformations et la mise au point de méthodologies (milieux réaction-nels, catalyses) adaptées aux exigences de la chimie moderne : efficacité et prise en compte des aspects environnementaux.

Disponibilité de certains sucres       Transformations sélectives du saccharose